医薬品開発における安定性試験 実施ノウハウ集

～安定性予測から承認申請まで～

第１章　はじめに
第２章　医薬品の開発と安定性の位置づけ
　1　医薬品の開発と安定性試験の位置づけ
　　1.1　安定性試験の意義
　　1.2　医薬品の開発段階と安定性試験
　　1.3　安定性試験に係る薬事規制
　　1.4　ICH-Q1安定性試験法ガイドライン
第３章　安定性予測－熱分解装置と液体クロマトグラフを用いる安定性予測法－
　1　反応速度論的解析
　2　反応速度論的解析における問題点 
　3　熱分析装置を用いた試料の分解方法 
　4　熱分析装置を用いる利点
　5　解析上限温度の決定
　6　分解要因の探索 
　　6.1  分解要因の検討
　　6.2  光による分解
　7　反応速度式の選択 
　8　実施例 
　9　方法の検証 
　　9.1  分解の再現性
　　9.2  熱分析による安定性予測法の精度
　　9.3  熱分析による安定性予測法の正確さ
　10　まとめ 
第４章　開発中に必要な安定性試験
　1　処方開発・包材選択のための安定性試験
　2  バルクホールド（保持時間）安定性試験
　3　輸送時・流通時の品質保証に必要な安定性試験
　4　使用時の安定性試験（In-use stability study）
　5　変更申請の際に必要とされる安定性試験
　6　新薬承認申請のための安定性試験
　7　治験薬の安定性試験
第５章　治験薬の有効期間設定に適用される基本的な考え方
　1  はじめに　
　2　開発段階での安定性試験に求められること
　3　安定性試験計画の考え方（6つのステップ）
　4　安定性試験計画の考え方（11の検討項目）
　5　有効期間の設定
　　5.1　有効期間設定のための実施手順
　　5.2　有効期限と使用期限
第６章　安定性試験で必要とされる検討項目
　1　バッチ及び検体の選択
　2　測定（分析）項目
　3　分析・試験方法
　4　規格（項目と規格値）
　5　保存条件
　6　測定頻度（試験間隔）
　7　保存期間
　8　バッチ数
　9　包装形態
　10　評価
　11　安定性情報・知見
　12　安定性情報を得るための所要時間
第７章　最近の安定性評価の潮流-Lean Stability Strategy
　1　はじめに
　2　Lean Stability Strategyとは
　3　Arrhenius式を用いた安定性予測の問題点と湿度補正Arrhenius式
　4　医薬品分解の反応機構と反応速度
　　4.1  拡散による反応（Janderの式：３次元拡散）
　　4.2  Weibullの式
　　4.3　Avrami式
　　4.4.  液体生成物を生じる反応（Bawn式）
　　4.5 自触媒反応（Prout-Tompkins式）
　　4.6  Kawakita式
　　4.7 吸着した水分量で進行する反応（Leeson-Mattocks式）
　　4.8 有効成分が製剤中の水分と環境温度によって分解する場合（Carstensen式）
　　4.9  固体中の相転移や化学反応の速度論を記述するモデル式（Avrami⁻Erofeev式）
　5　アイソコンバージョン（Isoconversion）
　　5.1 アイソコンバージョンの特徴
　6　湿度の影響
　7　Accelerated Stability Assessment Program (ASAP) 
　8　ASAPの安定性予測での課題
　9　 ASAPの活用
　10　Lean Stability Strategyに基づいた申請戦略
　　10.1 開発初期    
　　10.2 開発後期
　　10.3 新薬承認申請
　　10.4 承認後（市販後）
第８章　試験法の技術移転の手順とバリデーション
　1　はじめに
　2　技術移転の形式 
　3　技術移転における試験法のバリデーション 
　4　技術移転の実際　－ISPE　技術移管ガイドライン－ 
　　4.1　技術移転の手順
　　4.2　実験計画及び判定基準例
　5　まとめ
第９章　承認申請やGMP適合性調査などにおける安定性試験の指摘事項（Q＆A集）
　1　安定性試験全般に関わる内容
　　第1問　安定性ガイドラインのQ1A（R2）やQ5Cは設定されてから20年ほど経過していますが、
　　　　　　運用における現状の課題や改訂に向けた議論ポイントなどがありましたら、可能な範囲でご教示ください。
　　第2問　乳濁液、懸濁液、溶液等の液剤については、改訂前の通知*)において「容器と内容物との相互作用や容器からの溶出物の混入等の可能性を十分考慮に入れて、横倒し又は倒立状態での試験を実施する。」とされていたが、どのように取り扱われるのか。
　　第3問　苛酷試験により得られる強制分解生成物や分解機構に関するデータは、「医薬品の承認申請について」(平成11年4月8日医薬発 第481号医薬安全局長通知)の別表1のロに関する資料にも利用することができるか。
　　第4問　2.1.7.3および2.2.7.5＊)において、冷凍保存に関し、「5℃±3℃又は25℃±3℃で適切な期間にわたる試験データ」を提出することが求められているが、短期間とはどの程度の期間か。
　　第5問　40℃/75％ＲＨ/６箇月のデータで室温３年の品質保証期間を設定している。室温５年を保証するには、40℃/75％ＲＨでそれぞれ何箇月安定であればよいか？　活性化エネルギーの計算により算出せよ。
　　第6問　低湿度条件下で安定性試験をするのはなぜか。
　　第7問　一般に加速試験における温度条件は、保存温度プラス15℃だとされている。たとえば、室温保存（25℃）とすると加速条件は40℃となる。この15℃というのは何か科学的な意味があるのか。
　　第8問　バイオ医薬品の安定性試験でも、加速試験を用いての使用期限予測をすることはできるか。
　　第9問　安定性試験の温度条件は、地域により異なるが、具体的にどう違うのか。
　　第10問　製剤中の薬物の安定性を短期間で予測する方法はないか。
　　第11問　医薬品が実際に使用される時の安定性保証に関する ガイドライン(In-use stability guideline)は存在するか。
　　第12問　安定性試験に、加速試験や苛酷試験があるが、室温条件だけでなく、なぜこのような試験が必要なのか
　　第13問　医薬品の包装容器から取り出した後のいわゆる開封後の安定性について保証を考えた場合、無包装状態で温度・湿度・期間についてどのように安定性試験を実施すればよいか
　　第14問　医薬品は、ある特定の条件で安定性が確認されていますが、通常自宅におく場合など温度や湿度は管理されていません。安定性は、大丈夫なのでしょうか。
　　第15問　医薬品の添付文書にある「有効期間：3年　貯法：室温保存」に関する質問です。下記の図（図9.1）は添付文書のイメージです。赤で囲んだ部分が質問に関係する部分です。たとえば錠剤の多くは有効期間3年となっています。なぜ、3年なのでしょうか。
　　第16問　第Ⅰ相臨床試験用の原薬に安定性試験は必要か．
　2　試験計画およびデータ取得に関する内容
　　第1問　2.1.10及び2.2.10＊）において、「貯蔵方法は、関連する国内/地域の基準に従って」とあるが、日本薬局方通則の定義のとおり、1から30℃の保存条件である場合は、「室温」と記載して差し支えないか。
　　第2問　キットに包装された後、滅菌処理される薬剤は、安定性試験を実施すべきか
　　第3問　３箇月未満の加速安定性データは使用可能ですか？
　　第4問　薬局方のクロマトグラフィーによる定量法（HPLC、GLCなど）は、安定性の指標（Stability indicating）であるとみなして差し支えないか。
　　第5問　ICH-Q1B新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドラインでは、『試料が固体原薬の場合には，適切な量の試料を採り，適切なガラス又はプラスチック製の皿状容器に入れ，必要な場合には適切な透明なカバーで覆う』と記載されている。光安定性試験が透明なカバーによる被覆で実施されている場合，どのような点に留意すべきか。
　　第6問　承認申請用の安定性試験に用いるロットは，どのような条件を満たすべきか。
　　第7問　承認申請する規格試験と安定性試験で用いた試験方法が異なる場合（安定性試験の途中で試験方法を変更した場合も含む），どのような対応が必要となるのか。
　　第8問　原薬に結晶多形が認められていない場合，および規格及び試験方法に結晶形を設定しない場合は、安定性試験において結晶形の変化について確認する必要はないとの考えで問題ないか。
　　第9問　安定性試験時の包装形態は承認申請書で規定している設定と同じにする必要があるのか。
　3　有効期間の設定、および、そのデータ評価に関わる内容
　　第1問　2.1.9＊）において「正当化できれば、承認時に、長期保存試験の成績を外挿することにより、実測範囲以上にリテスト期間又は有効期間を限られた範囲で延長することができる。」とあるが、判断の参考となるガイドラインはあるか。
　　第2問　原薬のリテスト日に関して，安定な原薬であり，規格に入っているのであれば，リテストを繰り返すことで延々と使用可能か。
　　第3問　リテスト日の設定について，Q７条文＊）では「すべての原薬について設定すること」とは書いていない．安定性試験の結果から，例えば５年以上品質に劣化がないことが確認されている原薬については，リテスト日は設定しなくとも問題ないか．
　　第4問　平成13年11月２日付の厚生労働省医薬局監視指導・麻薬対策課による事務連絡「原薬GMPのガイドラインに関するQ＆Aについて」の問20の質問『リテスト期間を超えて保存された原薬は使用することができるか』の回答として、「リテストの期間を超えて保存された原薬のロットを製剤に使用する場合は、規格への適合性をリテストにより確認した後、速やかに使用すること。なお、原薬のロットは、リテスト期間を超えても複数回リテストを行うことができ，・・・」とある。たとえば「リテスト期間を２年」としたときには、２年ごとに試験を行う（２年、４年、６年・・・に試験）ということではなく、最初の２年間のみ試験をせずに使用可能であるが、２年を過ぎた場合には、使用直前にその都度、リテストにより品質を確認してから速やかに使用するとの解釈が正しいか。
　　第5問　使用期限を設定するに当たり、化学反応の速度の温度依存性がアレニウス式に従わない場合、加速試験を用いずに長期保存試験条件で安定性試験を行うしかないか。
　　第6問　バッチは初回出荷時と継続的安定性試験プログラムにおいて、抗菌性防腐剤の試験（保存剤含有量試験）を実施する必要があるか？
　　第7問　３箇月未満の任意の期間の加速試験のデータを長期保存試験のデータとして使用することはできるのか。
　　第8問　表示された有効期限が月と年のみの場合、その月の末日を意味しますか。
　　第9問リテスト期間または有効期間を設定する場合，どのようなデータを用いて説明をすべきか。
　　第10問　瓶のラベルではなく、キャップに有効期限を記載することは許容されますか？