三極規制比較をふまえた治験薬GMP実務書

～分析法開発/バリデーション/規格設定と有効期間/製造設備/DI/洗浄/GDP/技術移管/査察の指摘事項～

第1章  治験薬の三極規制の解説と比較 ～日欧米比較から見る～
　はじめに
　1　三極規制の概要と体系
　　1.1　日本の規制体系
　　1.2　欧州の規制体系
　　1.3　米国の規制体系
　　1.4　ICHガイドラインの位置付け
　2　三極規制の比較まとめ

第2章  治験薬の分析法開発の進め方
　はじめに
　1　ICH Q14と「より進んだ手法」
　　1.1　ICH Q14
　　1.2　分析法のライフサイクル
　　1.3　目標分析プロファイル（ATP：Analytical Target Profile）
　　1.4　分析法デザインスペース（MODR：METHOD OPERABLE DESIGN REGION）
　　1.5　分析法開発の「最小限の手法」と「より進んだ手法」
　2　治験段階に応じた分析法の開発
　　2.1　分析法開発のフロー概略
　　2.2　治験フェーズの段階に応じた進め方
　　2.3　治験薬の分析法開発の特徴
　3　不純物の分析法開発

第3章  治験薬のバリデーションおよびベリフィケーションの考え方
　1　治験薬GMPにおけるバリデーション、
　　　　　　　ベリフィケーションの要求事項と考え方
　　1.1　日本の治験薬GMPにおけるバリデーションとベリフィケーション
　　　1.1.1　薬機法における治験薬GMPの位置付け
　　　1.1.2　治験薬GMPにおけるバリデーション、ベリフィケーションの要求
　　1.2　グローバルスタンダードとしての
　　　　　　　治験薬GMPにおけるバリデーション、ベリフィケーション
　　　1.2.1　ICH Q7における治験薬GMP（治験原薬）
　　　1.2.2　PIC/S GMP Annex 13における治験薬GMP
　　1.3　治験薬GMPの目的とバリデーションの考え方
　　1.4　治験薬GMPにおけるベリフィケーションの考え方
　　1.5　治験薬GMPにおけるクオリフィケーションの考え方
　2　治験薬GMPにおけるバリデーションの規定と運用
　　2.1　治験薬GMPに見られるバリデーション、
　　　　　　ベリフィケーション、クオリフィケーションの要求事項
　　2.2　治験薬GMPにおける上記要求事項の解釈
　　2.3　開発や治験の段階に応じた
　　　　　　バリデーション、ベリフィケーションの実際
　　　2.3.1　バリデーションの実施項目
　　　2.3.2　開発の段階に応じたバリデーション手順
　3　バリデーションマスタープラン、
　　　　　　バリデーション計画書、バリデーション報告書の作成
　　3.1　バリデーションマスタープランの作成と記載項目
　　3.2　バリデーション計画書の作成と記載項目
　　3.3　バリデーション報告書の作成と記載項目
　おわりに

第4章  治験薬の文書および記録の管理
　1　治験薬に求められる文書
　2　治験薬は、どうやって設計開発されるのか
　3　治験届、IND、IMPDとは何か
　4　治験実施中に作成される文書・記録
　5　記録作成時の留意点と信頼性の基準
　6　適合性調査における治験薬関連資料の確認
　7　まとめ

第5章  治験薬の規格設定と有効期間の設定
　はじめに
　1　医薬品（治験薬）の品質とは何か
　　1.1　品質の定義
　　1.2　品質（規格）の実例
　　1.3　規格設定の三条件
　　1.4　規格値設定の考え方
　2　Quality by Design（QbD）に基づく医薬品の品質
　3　治験薬の品質をどう設定するか
　　3.1　開発段階に応じた治験薬の品質
　　　—出荷規格、Report Results、For Information Only—
　　3.2　非臨床試験に使用される製剤の品質
　　3.3　Phase 1治験薬に求められる品質
　　3.4　Phase 2治験薬に求められる品質
　　3.5　Phase 3治験薬に求められる品質
　　3.6　品質規格の変更管理
　4　治験薬の安定性評価
　　4.1　安定性の外挿
　　4.2　治験薬の使用期限切れへの対応
　　4.3　海外で製造された治験薬の品質評価
　5　まとめ

第6章  治験薬製造設備の要件/設備設計のポイント
　第1節  バイオ医薬品
　はじめに
　1　治験薬製造施設の要件
　　1.1　背景
　　1.2　前提条件
　　　1.2.1　製造スケール
　　　1.2.2　培養時の有効成分発現量
　　　1.2.3　年間製造ロット数
　　1.3　スケールアップ
　　　1.3.1　物質収支量の把握
　　　1.3.2　MF（精密ろ過膜）やUF（限外ろ過膜）などの膜処理
　　　1.3.3　製造設備とラボとの違い
　　　1.3.4　重要パラメータの把握
　　　1.3.5　保持条件（時間、温度条件など）
　　1.4　スケールアウト
　　1.5　シングルユースとマルチユース（ステンレス）設備
　　1.6　サステナビリティ
　2　治験薬製造設備の設計のポイント
　　2.1　生産性
　　2.2　設備スペック
　　2.3　製造工程とその留意点
　　2.4　GMPへの対応
　　2.5　汚染管理戦略（CCS）
　　2.6　クリーンルーム（空調設備）
　　2.7　製造用水設備
　　2.8　排水処理設備
　　2.9　デジタル化
　3　製造施設の適格性評価（バリデーション）
　　3.1　背景
　　3.2　バリデーション体系の構築
　　3.3　ユーザー要求規格（URS）
　　3.4　設計時適格性評価（DQ）
　　3.5　据付時適格性評価（IQ）
　　3.6　運転時適格性評価（OQ）
　　3.7　性能時適格性評価（PQ）
　4　立ち上げ後の運用
　　4.1　保全活動
　　4.2　定期的再バリデーション
　　4.3　その他の留意事項
　おわりに

　第2節  低分子医薬品
　はじめに
　1　治験薬製造設備の要件
　　2　製造設備・施設設計のポイント
　　2.1　Phase I（第I相臨床試験）の場合
　　2.2　Phase Ⅱ（第Ⅱ相臨床試験）の場合
　　2.3　Phase Ⅲ（第Ⅲ相臨床試験）の場合
　3　治験薬製造の記録
　4　まとめ

第7章  治験薬製造におけるデータインテグリティ対応
　1　治験薬製造におけるデータインテグリティ（DI）の
　　　　特殊性と重要性～新薬承認の「成否」を握るデータの信頼性～
　　1.1　「承認取得」から逆算するDIの真価
　　　1.1.1　治験薬製造のDIの必要性と困難性
　　　1.1.2　DI対応が不十分な機器への対応について
　　1.2　開発フェーズ（Phase 1～Phase 3）に応じたDI対応
　　1.3　治験薬製造特有のDIリスク：商用生産との決定的な違い
　2　データインテグリティ（DI）について
　　2.1　ALCOA+原則について
　　2.2　データインテグリティに関するガイダンスなどについて
　　2.3　データインテグリティの対応内容について
　　　2.3.1　監査証跡について
　　　2.3.2　電子データ管理（データ保護/データ管理/時刻同期/冗長化/SOP）
　　　2.3.3　アクセスコントロール（アカウント管理、権限管理）
　　　2.3.4　職権分離
　　　2.3.5　データバックアップ/アーカイブ
　　　2.3.6　紙記録対応について
　　　2.3.7　バリデーションとトレーニング
　3　製造部門（原薬、製剤、包装）におけるDI対応とMES導入の実際
　　3.1　原薬製造、製剤工程、包装工程におけるシステム
　　　　　　導入によるヒューマンエラーの低減とプロセスの透明性確保
　　　3.1.1　原薬製造（API）：
　　　　　　　　バイオ、合成における自動記録とメタデータ管理
　　　3.1.2　製剤工程：秤量ミスなどを回避するインターロック設計
　　　3.1.3　包装・ラベル工程：
　　　　　　　　治験薬特有の「盲検化（Blinding）」と記録の整合性
　　　3.1.4　監査証跡（Audit Trail）の運用：現場担当者による「例外」のレビュー
　　3.2　治験薬製造におけるMES導入のポイント
　　　3.2.1　データライフサイクル（データの生成から、保管、廃棄まで）
　　　3.2.2　レシピ管理：
　　　　　　　　製造方法が頻繁に変更される治験薬製造への対応方法
　　　3.2.3　ISA-88（S88）の利用について
　　　　　　　　　　　（レシピ/記録のシステム間での連携）
　4　QC（試験検査）部門における分析データの信頼性確保
　　4.1　システム活用による「分析の透明性」と「監査証跡レビュー」
　　　4.1.1　電子ノートとLIMSの利用について
　　　4.1.2　スタンドアロンの分析機器のリスクについて
　5　DX時代の治験薬製造におけるDIの未来像
　　5.1　連続生産とPAT（Process Analytical Technology）の利用
　　　5.1.1　連続生産におけるDI要件とシステム化のメリット
　　　5.1.2　PAT導入におけるDIの担保とメリットについて
　おわりに

第8章  治験薬製造設備の洗浄バリデーション

第9章  治験薬のGDPとリスク評価
　はじめに
　1　治験薬GDPの概念と位置付け
　2　治験薬流通プロセス
　3　治験薬GDPにおける主要管理項目
　　3.1　温度管理
　　3.2　輸送バリデーション
　　3.3　トレーサビリティ
　　3.4　文書管理
　4　GDPにおけるリスク評価の考え方
　　4.1　基本フレーム
　　4.2　観点別の詳細解説
　　4.3　リスク評価結果の活用
　5　治験実務における課題
　6　今後の展望
　7　まとめ

第10章  治験薬の委託製造、技術移転時の留意点
　はじめに
　1　治験薬の委託製造プロセス
　　1.1　治験薬開発の流れの中での委託製造
　　1.2　委託製造における基本的な役割分担
　2　委託前の確認と監査
　　2.1　CMO選定の基本的な視点
　　2.2　海外CMOを候補とする場合の追加留意点
　　　2.2.1　コミュニケーションの重要性
　　　2.2.2　治験実施国の法規制への対応力
　3　プロセス検討と技術移転（移管）準備
　　3.1　製造プロセスの整理
　　3.2　品質特性および重要工程、重要条件の確認
　　3.3　文書化の重要性
　　3.4　原薬特性の把握
　4　分析法開発と分析法移転
　　4.1　分析法開発の本質
　　4.2　段階的に成熟させるという考え方
　　4.3　規格設定の重要性
　　4.4　分析法バリデーションの意義
　　4.5　分析法移転の実務上の課題
　5　試製造（実機試作）
　6　GMP製造（治験薬製造）
　7　治験薬の技術移転に必要な期間
　8　安定性試験
　おわりに

第11章  治験用原薬の製造を進める上での留意点
　はじめに
　1　三極規制におけるGMP（Good Manufacturing Practice）
　　1.1　日本（J-GMP）の基準
　　1.2　米国（FDA-CGMP）の基準
　　1.3　欧州（EU-GMP）の基準
　　1.4 共通するGMPの三原則
　　1.5　治験用原薬の製造を進める際の留意すべき点
　2　治験用原薬製造の際のGMP管理のポイント（ICH Q7、19章から）
　3　治験薬の製造管理、品質管理について
　4　治験用原薬に関連するガイドライン
　　4.1　「治験薬の製造管理、品質管理等に関する基準（治験薬GMP）に
　　　　　　　　関するQ&Aについて」（平成21年7月2日、事務連絡）
　　4.2　非臨床試験で使用された被験薬との一貫性の重要性について
　　4.3　QT延長に関連するガイドラインについて
　　4.4　DNA反応性（変異原性）不純物の取り扱いについて
　　4.5　残留溶媒の管理について
　　4.6　医薬品の光安全性評価ガイドライン
　5　治験用原薬の製造を進める上での留意点
　　5.1　治験用原薬の工業化（スケールアップ製造）と法規制の関係
　　5.2　治験用原薬の製造法の確立と
　　　　　パラメータの設定、不純物プロファイル、反応操作について
　　5.3　出発原料の設定と安定供給先の調査
　　5.4　治験用原薬のパイロットスケールでの製造
　　5.5　非臨床試験用の原薬製造と
　　　　　　　　　臨床試験用原薬との一貫性の確保と製造手順書
　　5.6　原料、中間体、原薬の品質の考え方とその管理
　　5.7　スケールアップの考え方
　　5.8　設備仕様の確立
　　5.9　経済性の試算
　　5.10　プロセスの安全性、
　　　　　　　労働安全衛生（遺伝毒性不純物の管理）、残留溶媒
　　5.11　従業員の教育
　　5.12　同一性の確認、評価
　　5.13　化学的品質の同一性の確認（純度、不純物プロファイル）
　　5.14　物理化学的品質の同一性の確認
　　5.15　臨床試験に使用する原薬の変更管理について

第12章  再生医療等製品における治験薬製造の留意事項
　1　再生医療等製品
　　1.1　再生医療等製品とは
　　1.2　再生医療等製品の治験薬製造
　2　再生医療等製品の開発、（治験薬）製造に関わる法律・ガイドライン
　　2.1　薬機法と安確法、「再生医療等製品に係る条件及び
　　　　　　期限付承認並びにその後の有効性評価計画策定に関するガイダンス」
　　2.2  GCP省令
　　2.3　再生医療等製品GCP省令（再生医療等製品の臨床試験の実施の基準に関する省令）
　　2.4  GMP省令
　　2.5  治験薬GMP（治験薬の製造管理、品質管理などに関する基準）
　　2.6　GCTP省令
　　2.7　無菌操作、無菌医薬品の製造に関する指針と、
　　　　　　　　最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針
　　2.8　再生医療等製品の無菌製造法に関する指針
　　2.9　ICH、PIC/Sガイドライン
　　　2.9.1　ICHガイドライン
　　　2.9.2　PIC/Sガイドライン
　　2.10　日本薬局方
　　2.11　経済産業省/AMEDガイドライン
　3　再生医療等製品治験薬製造を始めるに当たって
　　3.1　再生医療等製品の分類
　　3.2　再生医療等製品治験薬製造の開始
　4　再生医療等製品治験薬製造の管理ポイント
　　4.1　品質に関する基本的事項
　　4.2　リスクマネジメントの重要性と実施
　　4.3　製造所の設計
　　4.4　組織、運営体制の構築
　　4.5　基準書、手順書、記録書の作成と運用
　　4.6　機器管理
　　4.7　清掃、異物対策
　　4.8　人的管理、教育訓練
　　4.9　バリデーションとベリフィケーション
　　4.10　逸脱の管理、CAPA
　　4.11　変更管理
　　4.12　工程管理
　　4.13　品質管理
　　4.14　品質保証
　　4.15　自己点検
　5　再生医療等製品の治験薬製造に関わる留意点
　　5.1　原材料と資材の取り扱い
　　　5.1.1　原料、工程資材の要求事項
　　　5.1.2　受入検査と保管管理
　　　5.1.3　原薬等登録原簿（MF：マスターファイル）制度
　　5.2　治験薬製造における無菌操作、無菌製造
　　5.3　治験薬製品の包装、保管と運搬 
　さいごに

第13章  バイオ医薬品における治験薬製造の留意事項
　はじめに
　1　三極における規制フレームワークの比較
　2　製造工程設計とスケールアップの留意点
　3　原材料管理とウイルス安全性
　4　品質試験および安定性評価
　5　データインテグリティと記録管理
　6　治験薬製造の外部委託と技術移管
　7　査察対応とCAPAの実務
　おわりに

第14章  治験薬に関連した査察の指摘事項
　はじめに
　1　主なGMP指摘分類と具体事例
　　1.1　文書管理、記録（データインテグリティ）
　　1.2　製造・製剤施設/原薬製造所における不備
　　1.3　管理薬品、交叉汚染、異物混入、保存サンプルの劣化
　　1.4　技術移転、変更管理、適用基準の逸脱
　2　最近の指摘事例と指摘トレンド
　　2.1　データインテグリティ（Data Integrity）強化
　　2.2　設備、施設、製造プロセス検証
　　　　　（Facility、Equipment、Validation）
　　2.3　委託先・外部供給チェーンの監査・供給品質
　　　　　（Contract Manufacturing / Supply Chain）
　　2.4　リモート/ハイブリッド査察、規制ハーモナイゼーション
　　　　　（Remote Inspections、Global Alignment）
　　2.5　品質マネジメントシステム（QMS）、CAPA、変更管理
　　　　　（Change Control）の弱さ
　　2.6　指摘を受けた際の対応ベストプラクティス
　　　2.6.1　事前予防
　　　2.6.2　査察時、即時対応
　　　2.6.3　事後フォロー、改善定着
　3　日本国内における最近の治験薬GMP関連指摘事例（公表資料などより） 
　　3.1　具体的な指摘事例
　　　3.1.1　作業室、設備の共用に関するリスク（治験薬も含む）
　　　3.1.2　記録、手順書、虚偽記録など：
　　　　　　　　承認事項違反、データインテグリティ関連
　　　3.1.3　安定性、品質異常兆候に対する措置不足
　　3.2　コメント、総括
　4　治験薬GMP特有の査察指摘事項は？
　　4.1　治験薬特有の製造、包装、ラベリング管理不備
　　4.2　ランダム化コード、ブラインド維持の不備
　　4.3　変更管理（Change Control）、技術移転（Tech Transfer）の弱さ
　　4.4　バリデーション、プロセスの理解不足（治験薬特有の柔軟性）
　　4.5　治験薬供給、出荷、リターン管理
　　4.6　データインテグリティ（Data Integrity）、電子記録
　　4.7　治験薬製造とGCP連携の不備（品質情報のトレーサビリティ）
　5　総括